Nacer sin olfato

                                                                                                              (Síndrome de Kallmann)

​

                                                                                                                         Dr. J. de Haro Licer

 

 

 

 

Las alteraciones del olfato son debidas a gran diversidad de causas, un gran grupo de ellas presentan alteraciones  neurológicas que en mayor o menor grado inciden sobre la calidad de vida de la persona afectada. Una de esas causas es el llamado síndrome de Kallman.

 

Hasta hace poco se pensaba que en el ser humano las vías olfativas tenían solo conexión directa con la corteza cerebral en la actualidad se describe con conexión directa, en su mayor parte, con el córtex y en menor grado con el tálamo, dicha conexión se establece durante la vida embrionaria durante la gestación. Dentro de esa gestación las neuronas secretoras de gonadotrofina que se hallan en la placa olfatoria inician un proceso de emigración hacia el hipotálamo, el cual forma parte del eje gonado-hipotalamo-hipofisiario. La importancia de este hecho está en que el hipotálamo elabora  la Hormona Liberadora de Gonadotropina (GnRH) que actúa sobre la hipófisis que liberará a su vez la hormona luteneizante (LH) y la foliculo estimulante (FSH), responsables de la producción de los corticoides y la gametogénesis. Cualquier alteración que repercuta sobre las neuronas secretoras de gonadotrofina (GnRH) dará a lugar a un Hipogonadismo Hipogonadotrófico (HH); aunque existen también otras causas menos frecuentes de pubertad retrasada tales como el hipogonadismo hipogonadotrópico o el hipogonadismo hipergonadotrópico.

Respecto de los Hipogonadismos  Hipogonadotróficos (HH), a nivel general, podemos indicar que se caracteriza por una clínica con micropene y criptorquidia en el sexo masculino y amenorrea en el sexo femenino.

Existe una buena cantidad de causasproductora de  HH, aunque la mayor parte de los HH son idiopáticos, el resto los podemos clasificar en adquiridas y en congénitas.

 

*Dentro de las adquiridas encontramos que pueden ser debidas a formas temporales o a formas permanentes.

 

Dentro de las permanentes  se hallan procesos intestinales, pulmonares o cardiacos, desnutrición, mala alimentación, estrés, abuso de ejercicio físico  y yatrogénia farmacológica.

 

Dentro de las temporales tenemos, entre otras, la hemocromatosis post transfusión, las neoplasias, los traumatismos craneoencefálicos, la cirugía, la radioterapia, que acaban afectando al eje hipotálamo-hipofisario. Y dentro de las congénitas encontramos que estas pueden ser aisladas o con anomalías faciales o / y de la línia media junto con otros trastornos tales como el Sdr. de Prader Willis ( hipotonía muscular y sobrepeso).

 

**En las congénitas podemos clasificar en función de la presencia o no de alteraciones olfativas.

 

Las que cursan sin alteración del olfato.

 

Las que cursan con alteración del olfato que se les denomina Síndrome de Kallmann (SK); por lo tanto el síndrome de Kallmann es un hipogonadismo Hipogodanotrófico congénito asociado a alteraciones olfativas.

 

 

Síndrome de Kallmann (SK)

 

El síndrome de  Kallmann es una patología muy propensa a ser presentada en la comunidad científica bajo el epígrafe de “ a propósito de un caso” tanto en nuestra literatura como en el resto de Europa y Estados Unidos. Cabe indicar que el primero que lo describió fue el español Aureliano Maestre de San Juan en 1856, posteriormente en 1944 Franz Josef Kallman también lo describió pero vinculado a herencia familiar para por último en 1956 De Morsier también lo presentó, en este caso, como una displasia olfato genital, o displasia septo-óptica, motivo por el cual al síndrome de Kallmann se le puede denominar Síndrome de San Juan-Kallmann-Morsier o displasia olfatogenital.

 

El síndrome de Kallman es una enfermedad debida a una disgenesia del bulbo olfativo e insuficiencia hipotalámica de GnRH, que afecta a la población masculina en razón de 1/8000 y a la femenina 1 cada 40.000, aunque se han presentado incidencias de 1/10.000 a 1/86.000

 

El SK, habitualmente incluye Labio leporino, paladar hendido, fusión facial imperfecta, metacarpianos cortos, epilepsia,  testículos no descendidos, ginecomastia, 50% con micropene, pie cavo, hipoacúsia neurosensorial, ataxia cerebelosa, nistagmo, alter. oculomotoras, aplasia o displasia renal uni o bilateral, agenesia dental, hendidura palatina y sincinesia bimanual (movimientos especulares)

 

La manifestación de este síndrome es muy heterogénea tanto desde el punto de vista fenotípico como genotípico. Habitualmente se trata de personas que no se dan cuenta de su pérdida olfativa, si son hombres estos pueden desarrollar su pubertad de forma completa, pero con ausencia o disminución de pulsos nocturnos de  gonadotropinas GnRH tanto de  forma absoluta o relativa , como cuantitativa o cualitativa (que repercute sobre la FSH y la LH), pero sin modificaciones en la fase diurna. Es tan heterogénea que incluso dentro de una misma familia, con una misma mutación genética, existe tal heterogeneidad clínica y de función que complica la predicción dentro de esa misma familia, donde incluso en los casos de gemelos homocigotos con SK presentan manifestaciones distintas. Incluso podemos esperar encontrar a personas con un Kallmann y ser anósmicos junto con otras que pueden ser hiposmicos o incluso normosmicos. Para complicarlo más puede ocurrir que haya anosmia con fenotipo normal, gonadotropinas y testosterona plasmática normales.

Solo los  análisis genéticos recientes que estudian la detección de mutaciones oligogenéticas permiten clasificar la interheterogeneidad intrafamiliar e interfamiliar.

 

 

Tipos de Síndrome de Kallmann

 

En la actualidad de han descritos, como mínimo, tres tipos de Síndrome de Kallman (SK): a): el SK unido al cromosoma X  catalogado como KAL-1 (OMIM:308700, b): el SK autosómico dominante o KAL-2 (OMIM:147950), y el autosómico recesivo o KAL-3 (OMIM:244200). Todos ellos producidos por mutaciones genéticas de determinados locus cromosómicos. Hoy en día se están descubriendo otras formas de mutación genetica. Si nos centramos en el estudio pormenorizado de los tres tipos de SK (KAL-1,KAL-2 y KAL-3) podemos observar que:

 

El SK-KAL-1 (unido al cromosoma X, de forma recesiva)

Se caracteriza por poder presentar una forma asociada con ictiosis, condroplasia punteada y  movimientos en espejo de las extremidades superiores (sincinesia bimanual). Esta mutación cromosómica  es productora de la reducción de producción de la proteina anosmina-1 guiadora de las neuronas desde la placoda olfativa hacia el hipotálamo y cerebro anterior, oido interno, cerebelo, retina y riñón. La mutación del KAL asociada al cromosoma X representa un 14% de casos familiares  y un 11% de casos esporádicos, frecuente en el sexo masculino, y extraño en el sexo femenino y es más frecuente en pacientes japoneses que en los caucásicos; puede asociarse con ausencia de anosmia.

 

El SK-KAL-2 (autosómico dominante)

Mutación que actúa sobre la proliferación  y diferenciación del gen del crecimiento de los fibroblastos, que interfiere con la emigración de las células olfativas hacia el bulbo olfativo. Con antecedentes de craneosinostosis. Se produce con o sin anosmia o hiposmia

 

Y el  SK-KAL-3 que es autosómico recesivo.

Presenta retraso corporal y mental, atresia  coanas, talla baja, defectos cardiacos congénitos, hipoplasia genital, hipoplasia de oídos, hipoacusia neurosensorial, coloboma. Alteraciones olfativas. Las mujeres son transmisoras y no la padecen, si la transmiten a un varón, aparece anosmia, si es a mujeres no hay anosmia y son fértiles. En japón tienen la misma prevalencia que en la raza caucásica. Debe hacerse diagnostico diferencial con el síndrome de  CHARGE (Hipog. Hipogonad., bulbos olfativos anormales y alter olfato) debido a una mutación de otro tipo de gen.

 

 

 

Síndrome de Kallmann y olfato

 

La causa de las alteraciones olfativas no radica en la falta de epitelio olfativo, sino en la ausencia de la conexión que ocurre entre el nervio olfatorio y el prosencéfalo  (donde se halla el eje hipotálamo-hipofisario). Se trata de personas que descubren su alteración olfativa de forma tardía, a diferencia de los síndromes de HH adquiridos. El estudio del olfato en el SK requiere de varias áreas, todas ellas basadas en la anamnesis (antecedentes familiares). La primera de ellas es la exploración  general física, le sigue la exploración instrumental, y las exploraciones específicas del proceso del paciente como el TAC, la RM-SNC, la RMf, el PET, el SPECT, la olfatometría, el estudio genético.)

 

En la exploración física hemos de evaluar las posibles malformaciones (micropene y criptorquidia, amenorrea en el sexo femenino, anomalías faciales o / y de la línia media, el Sdr. de Prader Willis, labio leporino, paladar hendido, fusión facial imperfecta, metacarpianos cortos, epilepsia,  testiculos no descendidos, ginecomastia,, pie cavo, hipoacusia neurosensorial, ataxia cerebelosa, nistagmo, alter. Oculomotoras, aplasia o displasia renal uni o bilateral, agenesia dental, hendidura palatina y sincinesia bimanual.

 

En las otras  exploraciones hemos de evaluar  la radiología  general y  la analítica hormonal de las gonadotofinas.

Para las exploraciones específicas tales como el TAC y la RM. Se pueden distinguir las modificaciones estructurales anatómicas de los bulbos (desaparición), de las cintillas (desaparición),  tracto olfatorio (desaparición), desaparición o reducción de los surcos olfatorios, desplazamiento de la circunvolución orbitaria, asimetría de la fosa cribiforme (Fig.1, 2). Los bulbos olfatorios y surcos olfatorios están ausentes o son  anómalos en un 90% de los casos. Presentan afectación bilateral de agenesia o anomalías en un  56%, y en un 2% de forma unilateral. Y en un 56% los surcos olfatorios están ausentes o son anómalos de forma bilateral, y un 17% de forma bilateral. La RM nos permite ya durante la gestación poder detectar los bulbos olfatorios en las semanas 30-34, mientras que los surcos pueden ser visualizados en la semana 30. La resonancia magnética de alta resolución en cortes coronales mediante secuencias T1, o mejor FSE T2, es el método de elección para la evaluación morfológica del sistema olfatorio, y puede aportar hallazgos típicos de la entidad.

 

En el estudio genético (el estudio cromosómico) debe llevarse a cabo en todo paciente que presenta alteraciones del olfato con antecedentes endocrinológicos personales o familiares.

 

La olfatometría puede complementar el diagnóstico o puede desencadenarlo. No hablaremos de los múltiples y distintos tipos de olfatometros aplicables, pero si de que en el SK, habitualmente se detecta anosmia en la exploración olfatometrica, pero sin embargo, se pueden presentar resultados tan dispares como la propia patología. Pueden haber casos con total normalidad olfatométrica, y casos que mantienen la correlación entre clinica y olfatometría (Fig.3), incluso padeciendo el mimo tipo de alteración genética del SK, tres personas hermanas, pueden presentar  uno de ellos solo fatiga olfativa, un segundo hermano hiposmia grave y un tercero umbrales correctos  pero muy mala capacidad de reconocer correctamente los olores.

            El estudio del olfato ha de situarse en el contexto de todo lo descrito y a su vez debe tener presente que la función olfativa, la captación de los olores de lo que se ingiere vía el aroma, junto con el gusto(dulce, salado, ácido , amargo, umami), forma parte del sabor (Olfato +Gusto). Sabor por tanto es olfato más gusto, y a su vez  cada uno de ellos: olfato y gusto se estructuran en dos grandes bloques: la percepción de las características de ese sentido más la percepción táctil, más la función neurovegetativa (simpático-parasimpático) más la función motora, tanto en la nariz como en la boca. Así el gusto percibe, las sensaciones sápidas (dulce, salado, ácido...), junto con la percepciones táctiles (frío, caliente, áspero, liso, húmedo, blando, etc.), a las que se le añaden las respuestas neurovegetativas y la percepción motora. Lo mismo ocurre con el olfato, que está construido con la interacción de la percepción sensorial del olor (I par craneal), la percepción táctil (del V par craneal) donde aparecerían variaciones del  V par craneal, la percepción neurovegetativa, la motora y dos  más que están ausentes en el gusto: la percepción hormonal no sexual  y la sexual. A partir de aquí podemos comprender que los cambios olfativos no solo ocurren en los circuitos del nervio olfativo, si no que los otros circuitos que lo acompañan, también pueden presentar alteraciones. Parece ser que el gusto, en el SK, como tal, no estaría afectado

​

​

           

​

 

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

                                                                                                                        Fig.1

 

Fig.1. RM-SNC. Paciente de 9 años. Se aprecia  ausencia de bulbos olfatorios. La masa cerebral ocupa los lados de la Crista Galli,  cuando lo que se debería observar es la presencia de un punto de masa encefálica (bulbos olfatorios), en forma de gota, por debajo de dicha masa que debería ocupar el lugar de los círculos rojos..

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                                                                                          Fig.2

Fig.2. RM-SNC. Paciente de 9 años. Se puede ver como el cerebro ocupa los espacios laterales de la Crista Galli, en lugar de haber una pequeña formación a cada lado de la misma. 

 

 

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

                                                                                                                                            Fig.3

Fig.3. Olfatometría (Método BAST-24). A la izquierda gráfico con la valoración del Nervio Olfatorio (Primer Par Craneal) que capta los olores, en un paciente de 9 años.  Se puede  ver como existe un deterioro de la captación de olores (DT): 8 olores Detectadas de 20 presentadas; junto con una ausencia  absoluta de conocer correctamente el olor que se percibe (AC): 0 olores Acertadas de 20 presentadas. A la derecha gráfico sobre el Nervio Trigémino (Tacto) que se percibe bien: 4 olores detectadas (DT) de 4 olores presentadas.

​

​

                                           ------------------------------------------------------------------------------------------------

​